文章来源公众号：小药说药 作者：小药说药日升策略
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引言
滋养层细胞表面抗原 2 （ TROP2 ），也称为肿瘤相关钙信号转导子 2 （ TACSTD2 ），已成为癌症研究的重要靶点。 TROP2 是一种跨膜糖蛋白，在细胞内钙信号传导、细胞周期控制和增殖中起着至关重要的作用。 TROP2 在多种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、肺癌和结直肠癌，并且发现它与肿瘤增殖、侵袭和转移密切相关。其表达升高通常与不良临床结果相关。
由于其在肿瘤进展中的重要表达和关键作用，针对 TROP2 的治疗策略，特别是抗体偶联药物（ ADC ），在临床试验中显示出显著的疗效。例如， SG ，一种靶向 TROP2 的 ADC ，选择性地将小分子毒素 SN-38 递送至表达 TROP 2 的癌细胞，从而杀死肿瘤细胞。 SG 已在美国和其他几个国家获得批准，用于治疗激素受体阳性、 HER2 阴性（ HR+HER2- ）的转移性乳腺癌症。
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一、TROP-2的结构
展开剩余88%TROP2由位于染色体1p32上的TACSTD2基因编码，它是TACSTD蛋白家族的成员，与EpCAM（TROP1）具有显著同源性。TROP2增强了EpCAM信号通路，并且在物种间高度保守。它的结构由323个氨基酸组成，包括细胞外、跨膜和细胞质区域。
胞外结构域由氨基酸序列中的27-274位氨基酸组成。该区域含有4个潜在的N-连接糖基化位点，分别位于33、120、168和208号氨基酸上，这些糖基化修饰可能对蛋白的稳定性、折叠和细胞间相互作用具有重要作用。作为细胞表面的识别位点，可能参与细胞间的相互作用以及与细胞外配体的结合。
跨膜结构域由275-297位氨基酸组成，是一段疏水性的氨基酸序列，形成一个单向跨膜螺旋结构，将TROP2蛋白固定在细胞膜上。胞内结构域由298-323位氨基酸组成，其具有高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）结合序列，还包含保守的酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点，其中303位丝氨酸残基在蛋白激酶C（PKC）的作用下可被磷酸化，对TROP2依赖性信号传导至关重要。
目前并无研究明确表明TROP2在细胞区域有明确的配体，但其与一些细胞外蛋白相互作用，间接影响细胞功能或信号传导，如CLAUDIN家族蛋白，IGF-1R，纤连蛋白等。
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二、TROP-2的表达
TROP2蛋白在健康人体组织中的表达相对较低，但它存在于皮肤、角膜、唾液腺、呼吸道和肺部的各种上皮细胞中。在胚胎发育过程中，TROP2在泌尿系统的形成中起着至关重要的作用，特别是在输尿管芽的分化中。其表达对分枝形态发生至关重要。此外，TROP2在干细胞功能中起着重要作用，通过激活ERK1/2-MAPK信号通路驱动恶性转化。它还参与钙信号通路、β1-RACK1-FAK-Src通路、PI3K/AKT通路和膜内蛋白水解，从而调节干细胞的行为。
Trop-2在各种人类上皮细胞癌症中高度表达，包括乳腺癌（80%，三阴性乳腺癌中88%）、肺癌（64-75%，腺癌64%，鳞癌75%，高级别神经内分泌肿瘤18%）、尿路上皮癌（83%）、前列腺癌（71%）、卵巢癌（58.6%）、宫颈癌（88.7%）、子宫内膜癌（71.8%）、结直肠癌（68%）、胃癌（56%）、胰腺癌（55%），甲状腺癌（82.5%），口腔鳞状细胞癌（58%）等。正常组织和肿瘤组织之间表达模式的这种差异使TROP2成为理想的治疗靶点。
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三、TROP-2在肿瘤中的作用
TROP2 在癌症发展中具有多方面作用，包括细胞增殖、凋亡、侵袭、转移、血管生成以及与肿瘤微环境（ TME ）的相互作用。
细胞增殖和凋亡的调控日升策略
TROP2 在调节细胞增殖和凋亡中起着重要作用。它通过激活 MAPK 信号通路，特别是通过激活 ERK1/2 ，促进细胞周期进程。在各种类型的癌症中， TROP2 的过表达与细胞周期蛋白 D1 和细胞周期蛋白 E 的表达增加有关，这两种蛋白驱动细胞周期进展并促进肿瘤细胞增殖。
此外， TROP2 通过调节钙信号通路和减少细胞粘附来促进肿瘤细胞生长。例如，在子宫颈癌细胞中， TROP2 可通过激活 ERK 信号通路增加细胞周期蛋白 D1 和 E 的表达，增强 CDK2 和 CDK4 的活性，并降低 CDK 抑制剂 p27 的表达。这表明 TROP2 可以加速细胞周期进程，从而促进肿瘤细胞的增殖。相反，在某些癌症中，如肺腺癌， TROP2 的低表达与肿瘤生长有关，这表明 TROP2 的功能可能是组织特异性的。这意味着 TROP2 的作用机制因不同类型的肿瘤而异，需要进一步的研究来阐明这些差异背后的分子机制。
促进侵袭和转移
TROP2 过表达与各种肿瘤的侵袭行为、高转移潜力和预后不良密切相关。在各种类型的癌症中，包括乳腺癌、胃癌和卵巢癌， TROP2 过度表达与肿瘤的侵袭行为、转移潜能和不良预后密切相关。 TROP2 表达增加可能激活整合素β 1/RACK1/FAK/Src 信号轴，减少肿瘤细胞的粘附，削弱其与周围基质的相互作用，促进 TME 细胞外基质的侵袭、转移和重塑。此外， TROP2 还可能通过调节钙离子信号通路促进肿瘤细胞的侵袭和转移。其细胞质尾部含有磷脂酰肌醇 -4,5- 二磷酸（ PIP2 ）的同源结构域，该结构域调节钙信号传导。在结直肠癌中， TROP2 的磷酸化对细胞迁移至关重要，阻断这种修饰可减少细胞迁移。
促进血管生成的作用
TROP2 不仅直接影响肿瘤细胞的行为，而且通过调节 TME 中的多种因素促进肿瘤的发展和进展。例如， TROP2 可以激活 ERK1/2 信号通路，促进肿瘤生长和血管生成。在肝门胆管癌中， TROP2 的沉默显著降低了肿瘤细胞增殖、集落形成和自我更新能力，并抑制了肿瘤生长和血管生成。此外， TROP2 还可以通过影响 TME 中的血管生成因子来促进新血管的形成，为肿瘤提供必需的营养和氧气。例如，在非小细胞肺癌中， TROP2 通过激活 ERK1/2 信号通路促进肿瘤血管生成。这表明 TROP2 可能通过各种机制影响 TME 中的血管生成，包括直接和间接作用。
重塑肿瘤微环境
TROP2 通过直接调节癌细胞行为并通过各种分子和细胞相互作用促进肿瘤发生，在 TME 中发挥关键作用。它可以调节细胞因子的释放，影响免疫细胞的募集和激活，从而为肿瘤生长和转移提供更有利的微环境。此外， TROP2 的表达水平与肿瘤细胞的迁移和侵袭以及细胞外基质重塑有关。从免疫编辑的角度来看， TROP2 的表达水平与 TME 中免疫细胞浸润的程度密切相关。高水平的 TROP2 表达通常与较低的 T 细胞炎症评分相关，表明 TROP2 可能在 TME 中发挥双重作用：一方面促进肿瘤生长和侵袭，另一方面调节免疫反应以促进肿瘤存活和扩散。
TME 中的 TROP2 不是孤立的，而是与几种分子和细胞类型相互作用。例如， TROP2 的表达与关键驱动基因（如 TP53 、 KRAS 等）的变化和免疫检查点分子的表达模式密切相关。这些相互作用揭示了一个复杂的网络，其中 TROP2 不仅是一个静态标记，也是一个动态效应器，调节 TME 的几个方面。
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四、靶向TROP-2 ADC的研究进展
以 TROP2 为靶点的药物开发目前主要集中在乳腺癌和肺癌，药物的开发形式以 ADC 药物为主。目前已经上市的 TROP2 ADC 药物有 2 个。 Sacituzumab govitecan-hziy 是美国 Immunomedics 公司开发，于 2020 年美国上市，后被吉利德收购，用于治疗既往接受过 2 种及以上系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，以及既往接受过含铂化疗和 PD-1/PD- L1 抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者， 2023 年， FDA 增批了其用于 HR+/HER2- 的转移性乳腺癌患者的治疗。
芦康沙妥珠单抗是由科伦博泰开发， 2024 年 11 月国内上市，用于用于治疗既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者， 2025 年 3 月， NMPA 批准其用于 EGFR TKI 抑制剂和铂类药物治疗后的进展的 EGFR 基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（ NSCLC ）成人患者。
另有 Dato-DXd （ DS-1062 ）（第一三共）， SHR-A1921 （恒瑞医药）等多个 TROP2 ADC 药物处于临床实验中。
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结语
TROP-2 是一种在正常组织中低表达、但在多种实体瘤中高表达的跨膜糖蛋白。其过表达通过激活 ERK/MAPK 、 PI3K/AKT 等信号通路，促进肿瘤增殖、侵袭、转移及耐药性，并与不良预后显著相关。这种“肿瘤特异性”表达模式使 TROP-2 成为 ADC 的理想靶点。
TROP-2 ADC 代表了肿瘤靶向治疗的重大突破日升策略，尤其在难治性乳腺癌和肺癌中展现出变革性疗效。随着 SG 、 Dato-DXd 及 SKB264 等药物临床数据的积累， ADC 的设计理念从“毒素递送”向“微环境调控 + 免疫激活”多维演进。未来通过生物标志物精准筛选获益人群、优化联合策略及药物结构，最终将实现“高效低毒”的个体化治疗，重塑实体瘤治疗格局。
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